Norsk Farmasihistorisk Selskap
Denne artikkelen er republisert fra Cygnus nr 24, 2017.
Av Erik Andrew*
*Erik Andrew (f. 1945) er cand. pharm. i 1969 og dr. philos. i 1985 fra Universitet i Oslo (UiO). Han har vært klinisk forskningssjef i Nycomed Imaging, leder av Giftinformasjonen og professor 2 i farmakologi og klinisk toksikologi ved Farmasøytisk institutt, UiO. Han er innehaver av det Giftige kors.
Planter med hjerteglykosider har siden Oldtiden vært anvendt som medisin- og giftplanter. Også i Norge har revebjelle («Digitalis purpurea») vært i bruk i folkemedisinen ved en rekke lidelser lenge før den engelske legen William Withering i 1785 påviste den hjertestimulerende effekten. I Norge, som ellers i verden, ble digitalis etter- hvert en viktig hjertemedisin, først i form av preparater fra tørkede blader av digitalisplanten («Folium Digitalis»). Senere som de renframstilte kjemikalier digitoksin og digoksin. Til tross for nyere farmaka de siste 10-årene har behandling av hjertesvikt med digitalis fortsatt helt opp til vår tid. Men siden den terapeutiske bredden er smal, har digitalisbehandling i praksis vist seg problematisk og intoksikasjoner har vært ofte sett, også med døden til følge. Digitalisforgiftninger ble aktualisert i perioden 2011–13 da flere tusen norske pasienter måtte skifte behandling fra digitoksin til digoksin da digitoksin ikke lenger var tilgjengelig på markedet.
I Norge har ingen tidligere sett på digitalisforgiftninger i et historisk perspektiv.
Hensikten med dette arbeidet er derfor å oppsummere de nasjonale erfaringene med digitalisforgiftninger etter bruk i folkemedisin og senere i skolemedisin helt opp til vår tid. Som bakgrunn for forgiftningsbildet skal det også gis en kort presentasjon av drogen og de syntetiske forbindelsene som har vært anvendt i digitalisbehandlingen.
Denne undersøkelsen er basert på materiale som er funnet i norsk og utenlandsk litteratur. Det er søkt i PubMed og en rekke bøker i farmakologi/toksikologi, samt at noen bøker i botanikk/folkemedisin er gjennomgått. I nyere tid er det hentet ut data fra Dødsårsaksregisteret. I begrenset grad er det funnet relevante forgiftningsepidemiologiske data fra Norsk Pasientregister og andre kilder. Digitalisforgiftninger i dyr er ikke inkludert.
I verdenssammenheng har hjerteglykosider fra planter lenge vært i bruk, som oldtidens Strofantusarter (for eksempel strofantusfrø) og liljer («Scilla») i Afrika og Asia. Digitalisglykosider fra planten revebjelle («Digitalis purpurea») er første gang beskrevet i 1250 i Wales, UK.
Revebjelle, også kalt revebjølla, revehanske, fingerbjør mm., er en 2-årig plante og blomstrer først andre året med klokkelignende purpurrøde, eller sjelden hvite eller rosa blomster på en 50–100 cm høy stengel. Den er vanlig langs kysten opp til Nord- Trøndelag, spesielt på Vestlandet. Digitalis kommer av det latinske ordet «digitus» som betyr finger. På tysk heter planten «Fingerhut» – fingerbøll – og på engelsk «Foxglove» – revehanske. På svensk heter den «fingerborgsblomma».
I gamle dager var en underlig tro som var knyttet til revebjelle: En måtte ikke plukke bladene av planten, for da kom reven og tok lammene. Barna lekte med blomsten ved å klemme den sammen i åpningen og slå den mot hånden så den sprakk med et lite smell. Eller barna «skjøt» ved å putte den i munnen og blåse den ut. De fanget også humler inne i blomsten og moret seg med å høre humlen surre der inne. Og de satte blomsterklokkene på fingrene som fingerbøl.
Drogen «Folium digitalis» har vært offisinell i flere norske farmakopeer senest i Ph. Norv. V (1939). Bladene skulle samles når den viltvoksende, norske planten hadde begynt å blomstre. Blad av hvitblomstrete planter skulle ikke samles. Tørringen skulle foregår ved 55–60 grader. En måtte vanligvis plukke 5 kg friske blad for å få 1 kg med tørket droge. De hjerteaktive glykosidene fins i blader og i frøene, men ikke i blomster og nektar. Standardisert digitalis pulver ble brukt i tinkturer, infuser og tabletter. Flere av preparatene har vært offisinelle. Andre blomster som strandløk og liljekonvall inneholder også hjerteglykosider, men i mindre grad, men har ikke i Norge vært i bruk som et middel ved hjertesvikt.
På 1870-tallet klarte vitenskapsmenn (franskmannen Nativelle og tyskeren Schmiedeberg) å renframstille hjerteglykosidene i revebjelle. De viktigste stoffene som kom til klinisk anvendelse var digitoksin og digoksin.
I 1785 publiserte den engelske legen William Withering sine resultater om revebjellens stimulerende effekt på hjertet. Denne oppdagelsen er ansett å være en epokegjørende vitenskapelig bragd for sin tid.Vi har grunn til å tro at disse funnene også førte til økt bruk av drogen som hjertemedisin i Norge fra tidlig på 1800-tallet.
Men revebjelle hadde i mange hundre år blitt brukt i folkemedisinen, trolig også i Norge. Men som vanlig er dette vanskelig å dokumentere. Det var særlig på tre områder revebjelle var populær; ved forskjellige hudsykdommer, ved vattersott (generelle ødemer) og feber. Bladene av revebjelle ble brukt ved urene sår og byller. Det ble gjerne stukket små hull i bladene slik en gjorde ved behandling av hudsykdommer med groblad. Disse to urtene kunne også brukes sammen. I tillegg ble revebjelle brukt til behandling av generelle ødemer eller vattersott og hjertesykdommer. Den var også i folkemedisinen brukt som smertestillende middel ved feber og influensa. Bladene ble også forsøkt til røyking ved astma; m.a.o. revebjelle ble til en viss grad betraktet som et universalmiddel.
Digitalis har opp til forrige årtusen vært det viktigste legemiddelet til behandling av hjertesvikt. De siste tiår har vi fått bedre og mer spesifikke legemidler, men fortsatt står mange pasienter på digitalis. Nyere antiarytmika, dopaminerge og kardilaterende legemidler samt moderne blodtrykksmedisin har tatt over markedet.
Hjertesvikt kan skyldes en rekke årsaker. Forkalkninger/forsnevringer av hjertets kransarterier er ofte involvert. Det innebærer at hjertet ikke klarer å pumpe tilstrekkelig med blod ut i kroppen. Digitalis styrker hjertets kontraksjonskraft (positiv inotrop effekt) og reduserer samtidig hjertefrekvensen (negativ kronotop effekt). Øket kontraksjonskraft fører til Na-ioner ut av muskelcellene og kalium inn. Øket Na-konsentrajon ekstracellulært fører til at Ca-ioner går inn i cellene og øker muskelkontraksjonen. Hos nye pasienter med kronisk hjertesvikt og spesielle rytmeforstyrrelse i hjertet har den initiale metningsdosen (digitaliseringsdosen) vært høyere enn den senere vedlikeholdsdosen. Innstilling av riktig dose krever legekontroll og serumkonsentrasjonsmåling og kan være problematisk med bivirkninger og forgiftninger.
De to hjerteglykosidene digitoksin og digoksin har stort sett samme farmakodynamikk, men forskjellig farmakokinetikk. Inntil nylig har vi i Norge anvendt digitoksin (men digoksin til barn), mens resten av verden har brukt digoksin. Doseregimet til digitoksin og digoksin er forskjellig. I motsetning til digitoksin skilles digoksin umetabolisert ut gjennom nyrene. Halveringstiden er 1–2 døgn. Nyrefunksjonen hos en del pasienter kan være redusert, spesielt hos eldre. Digitoksin absorberes raskt fra tarmen og metaboliseres i leveren og har en lang halveringstid (4–9 døgn).
Stoffer (kjemikalier) tilført kroppen som forårsaker skade eller funksjonsforstyrrelser hos menneske har vi tradisjonelt definert som giftige (toksiske) og tilstanden/symptomene er benevnt forgiftning eller intoksikasjon.
Men for legemidler har vi tidligere skilt mellom bivirkning (ved anbefalt dosering) og forgiftning/overdosering (doser over normalområdet og feilbruk). I denne artikkelen, som omfatter digitalisforgiftninger i historisk perspektiv, holder vi oss til denne definisjonen. Fra 2013 har også Norge sluttet seg til et EU-regelverk for legemidler hvor begrepet bivirkning er utvidet til å også omfatte uønskede virkninger ved overdosering, altså det som tidligere har vært kalt legemiddelforgiftning.
Hjertearytmier syns hyppig ved overdosering av digitalis hos hjertesyke. Ventrikulære ekstrasystoler er vanligst, men alle rytmeforstyrrelser kan forekomme. Synsforstyrrelser, elektrolyttforandringer, anoreksi og GI-symptomer som kvalme er også typiske trekk ved digitalisintoksikasjoner. Digitalisglykosider har et smalt terapeutisk vindu og doseringen er individuell. Den toksiske effekten kan potenseres av diuretika (hypokalemi). Det er viktig å skille mellom brukere og ikke-brukere av digitalis, og akutte og kroniske inntak ved vurdering av toksisk dose.
Ved kroniske forgiftninger er det ofte nok å stanse behandlingen med digitalis i noen dager, avvente serumverdier og eventuelt justere dosen. Ellers er ventrikkeltømming og gjentatt kulldosering aktuell behandling ved akutt digitalisintoksikasjon. Justering av serumnivået for digitalis, korrigering av elektrolytter og EKG-kontroll er viktige behandlingsprinsipper sammen med symptomatisk behandling.Ved alvorlige forgiftninger kan det være aktuelt med antidotbehandling (digitalisspesifikt antistoff). Dette er behandlingsprinsipper som er utviklet og forbedret de siste tiår. Før 2. verdenskrig var det begrensete muligheter for behandling av digitalisintoksikasjoner, særlig akutte.
Som forventet fins lite eller ingen dokumentasjon om forgiftninger med bruk av revebjelle i folkemedisinen i Norge. Som en medisinplante med universell anvendelse må vi skille på type bruk. Det er liten grunn til å tro at bruken av omslag med revebjelle ved hudsykdommer forårsaket alvorlige forgiftninger. Men innvortes inntak av ferske eller tørkete blad ved vattersott/hjerteforstyrrelser og feber har gitt opphav til digitalisintoksikasjoner, også i Norge. I litteraturen er angitt at oralt inntak av 2–3 g tørkete blad, eller 12–18 g friske blad, kan utgjøre en letal dose hos voksne. Siden revebjelle var populær i lek og tradisjoner må vi regne med at barn også har smakt på/tatt revebjelle innvortes og fått visse symptomer.Vi har imidlertid ingen sikre beretninger om dødsfall i Norge, hverken hos barn eller voksne, med planten eller drogen «Folium digitalis». Men det fins beskrivelser om folk som har tygget på blader eller blomster av revebjelle har fått irritasjoner i slimhinnene i munn og mage, blitt kvalme og omtåkete. Det er også interessant å registrere at folk som arbeidet med innsamling og tørking av revebjelleblader i gamle dager, kunne merke symptomer som svimmelhet, hodepine, neseblødninger og lettere forstyrrelser av hjerterytmen. På Urtelisten til Legemiddelverket i «Forskrift om legemiddelklassifisering» er planten revebjelle i dag klassifisert som reseptpliktig legemiddel og kan ikke omsettes fritt.
Hva med digitalisglykosidene digitoksin og digoksin har vi epidemiologiske data eller andre undersøkelser angående forgiftninger med disse i Norge? Vi har ingen relevante kliniske, kvantitative undersøkelser om digitalisintoksikasjoner med dødelig utfall før 2. verdenskrig i Norge. Men vi vet fra norsk medisinsk litteratur at dødsfall er blitt beskrevet. Fra internasjonal litteratur ble det stadig beskrevet at digitalispreparater kunne være svært toksiske og terapibehandlingen var omdiskutert. Elektronisk tilgjengelige data fra Dødsårsaksregisteret i Norge er sporbart fra 1969.
Vo og medarbeidere har sett på mortalitet av forgiftninger i perioden 1969–2004 basert på tall fra Dødsårsaksregisteret. Digitalisdødsfall med hjerteglykosider er registrert de fleste år, men tallene er små og hvilket enkeltlegemiddel det dreier seg om er ukjent. Kodeverkene og dermed koding av digitalisglykosider har forandret seg over år. Dagens internasjonale kodeverk fra Verdens helseorganisasjon (WHO) ICD-10 (International classification of diseases and health related problems – 10 th revision) ble tatt i bruk tidlig på 1990 tallet og brukes også av Dødsårsaksregisteret i Norge. I dette kodeverket kodes hjerteglykosider som T46.0, men vi vet ikke fra statistikkene hvilke legemidler som er gitt denne koden. Men vi har grunn til å tro at det primært vil være hjerteglykosidene digitoksin og digoksin som skjuler seg bak denne koden. Siden vi vet at digitoksin har vært primærvalget til voksne i Norge fram til 2011–13, tror vi at dødstallene representerer digitoksin.
Berit Muan og medarbeidere har sett på kodepraksis ved forgiftningsdødsfall hos pasienter ved gjennomgang av 225 pasientjournaler ved universitetssykehusene Aker, Ullevål, Akershus, Haukeland, St. Olavs hospital, og Sykehuset Asker og Bærum i perioden 1999–2005. I 12 tilfelle var digitalisglykosider involvert som forgiftningsagens. Deres hovedfunn var at diagnosekodepraksis av forgiftningsdødsfall generelt ved norske sykehus var mangelfull.
I 10-årsperioden 2003 til 2012 var det hos Dødsårsaksregisteret registrert 29 forgiftningsdødsfall med hjertestimulerende glykosider (T46.0) med ett eller flere dødsfall hvert år og med 8 i 2005 som maksimum. Det var ingen spesiell trend for hele 10-årsperioden.
Vi vet fra generell medisinsk norsk litteratur på 1900-tallet at bruk av digitalisglyskosider ga opphav til digitalisintoksikasjoner, av og til alvorlige. O. Storstein og medarbeidere (1977) fant digitalisintoksikasjoner i 5,8 % av 649 pasienter på vedlikeholdsbehandling med digitoksin i en prospektiv studie. Dette ble ansett som en lav insidens, særlig sammenliknet med datidens utenlandske erfaring som i det vesentlig var basert på behandling med digoksin.
Diagnoser som behandles på alle norske sykehus kodes og samles nasjonalt hos Norsk pasientregister. Sykehusstatistikken bruker imidlertid den norske utgaven av ICD-10 ved koding og her er alle forgiftninger av legemidler samlet i en kode. Det betyr i praksis at vi ikke vet hvilke legemidler som forårsaker legemiddelforgiftninger behandlet på norske sykehus. Gjennom de siste tiår er det imidlertid gjennomført epidemiologiske studier av forgiftninger ved lokale eller regionale sykehus, spesielt i Osloområdet. Siden digitalisintoksikasjoner ikke er blitt synligjort i disse undersøkelsene, kan det være et tegn på at digitalisintoksikasjoner ikke utgjør spesielle kvantitative eller kvalitative kliniske utfordringer på disse sykehus.
Ved en retrospektiv epikrisestudie fra 31 norske sykehus i 2008, ble digitoksin registrert som forgiftningsagens i 25 pasienter i de 2301 forgiftningsepikriser som ble gjennomgått. I denne undersøkelsen fra 2008 utgjorde digitoxin det 12. mest hyppige forgiftningsagens registrert på sykehus (litt over en prosent av alle forgiftninger), mens intoksikasjoner med spesielt etanol, men også paracetamol lå i en egen klasse for seg.
Giftinformasjonen får ca. 40 000 henvendelser fra befolkning og helsepersonell hvert år angående mulige forgiftninger. Spørsmål angående digitalisintoksikasjoner ble sjelden registrert fram til 2011. Siden digitalisglykosider, som redegjort for over, ofte gir opphav til forgiftninger kan det tyde på at digitalisintoksikasjoner og behandling av disse har vært godt kjent blant norske klinikere. Giftinformasjonen har for øvrig utarbeidet en egen behandlingsanbefaling for digitalisforgiftninger som ligger under Helsebiblioteket.no, beregnet for klinikere og annet helsepersonell.
Som tidligere presisert har Norge hatt tradisjon for å anvende digitoksin hos voksne. Dette i motsetning til verden for øvrig som anvendte digoksin. I desember 2011 måtte vi i Norge avregistrere digitoksin grunnet leveringsproblemer med stoffet på verdensmarkedet. Det innebar at de over 20 000 pasienter som sto på digitoksin måtte vurdere å skifte til digoksin i løpet av en kort periode. Begge digitalisglykosidene har liten sikkerhetsmargin mellom terapeutiske doser og doser som gir forgiftninger. Farmakokinetikken og dermed doseringen er, som omtalt tidligere, forskjellig for de to stoffene. Et bytte fra digitoksin til digoksin krever derfor spesiell årvåkenhet og oppfølging av lege. Til tross for en veiledning og informasjonskampanjer fra Legemiddelverket førte denne konverteringen til en opphopning av alvorlige digitalisforgiftninger. Fra 2011 til begynnelsen av
2014 konverterte ca. 15000 hjertepasienter fra digitoksin til digoksin, og ca. 5000 ble tatt av behandlingen med hjerteglykosider.
I 2012 og 2013 hadde Giftinformasjonen en klar økning i antall henvendelser angående digitalisintoksikasjoner. De regionale legemiddelinformasjonssentrene (RELIS) så en liknende tendens som reflekteres i Legemiddelverkets bivirkningsrapport for 2012 og 2013. Ni dødsfall med digitalis ble også registrert i perioden 2010-2014. Ut fra blodprøvemålinger av digoksin antar vi også at det var en økning av digitalisintoksikasjoner på norske sykehus.
Statens legemiddelkontroll fikk kritikk for at denne bytteprosessen med digitalis ble unødvendig risikofylt. Lærdommen av et slikt omfattende skifte i en stor populasjon av potente farmaka med høy risiko for forgiftninger, er at det kreves omfattende og hyppig tverrfaglig informasjon i ulike kanaler til leger og annet helsepersonell.
Denne artikkelen har sett nærmere på norske erfaringer med forgiftninger gjennom tidene ved bruk av revebjelle, preparater fra «Folium digitalis» og digitalisglykosidene digitoksin og digoksin. Forgiftninger med ferske eller tørkete blader fra revebjelle i folkemedisinen er basert på anekdotiske data.Vi har grunn til å tro at bruk av revebjelle ved hudsykdommer forårsaker få alvorlige forgiftninger, men at innvortes bruk kunne resultere i alvorlige intoksikasjoner og førte til at revebjelle ble betraktet som en giftplante. Vi vet også at hjerteglykosidene fra plantemateriale de siste 200 år har forårsaket digitalisintoksikasjoner ved behandling av hjertesvikt. Etter syntesen av digitoksin og digoksin har vi i Norge, i motsetning til resten av verden, foretrukket bruk av digitoksin hos voksne hjertepasienter. Data fra slutten av 1900-tallet tyder på at digitalisintoksikasjoner oppsto hos størrelsesorden 5 % av befolkningen som sto på digitalis, et lavere tall enn sett i utlandet med digoksin. Digitalisintoksikasjoner har vært en utfordring og en del av vår kliniske hverdag, men har vært håndterbart. Data fra Dødsårsaksregisteret fra 1969 og framover viser at forgiftningsdødsfall med digitalis ble årlig registrert. I tiårsperioden 2003–12 var det omtrent 3 dødsfall per år med hjerteglykosider. Da digitoksin ble avregistrert i Norge i desember 2011 og 15 000 pasienter byttet til digoksin kort tid etter, opplevde vi en forgiftningsepidemi av digitalisforgiftninger. Det ble reist kritikk mot bytteprosessen og Statens legemiddelkontroll for at denne overgangen ble unødvendig risikofylt. Digitalisglykosidene, først fra plantemateriale og senere som renframstilte kjemikalier, har vært viktige legemidler i vår medisinske og farmasøytiske historie, spesielt innen hjertemedisin. I dag er disse hjerteglykosidene i ferd med å forsvinne som et alternativ hos nye hjertesviktpasienter og blir etterhvert erstattet av andre og nyere farmaka.
Bladene fra revebjelle («Digitalis purpurea») og fra 1870-tallet renframstilte hjerteglykosider, har vært viktige legemidler innen folkemedisin og skolemedisin, spesielt for behandling av ødemer og hjertesvikt. Men doseringen av digitalis har vært utfordrende og digitalisintoksikasjoner har vært sett siden digitalis ble tatt i bruk. Dette arbeidet har sett nærmere på våre norske erfaringer med digitalisintoksikasjoner i mennesker gjennom tidene.
Undersøkelsen er basert på materiale som er funnet i norsk og utenlandsk litteratur. Det er søkt i PubMed og i en rekke bøker i farmakologi/toksikologi, samt at noen bøker i botanikk/folkemedisin er gjennomgått. I nyere tid er det hentet ut data fra Dødsårsaksregisteret. I begrenset grad er det funnet relevante forgiftningsepidemiologiske data fra Norsk Pasientregister og andre kilder.
Vi har grunn til å tro at bruk av revebjelle ved hudsykdommer forårsaker få alvorlige forgiftninger, men at innvortes bruk kunne resultere i alvorlige intoksikasjoner, og førte til at revebjelle ble betraktet som en giftplante. Vi vet også at hjerteglykosidene de siste 200 år har forårsaket digitalisintoksikasjoner ved behandling av hjertesvikt. Etter syntesen av digitoksin og digoksin har vi i Norge, i motsetning til resten av verden, foretrukket bruk av digitoksin hos voksne hjertepasienter. Data fra slutten av 1900-tallet tyder på at digitalisintoksikasjoner oppsto hos størrelsesorden 5 % av befolkningen som sto på digitalis, et lavere tall enn sett i utlandet med digoksin.
Digitalisintoksikasjoner har vært en utfordring og en del av vår kliniske hverdag, men har vært håndterbart. Data fra Dødsårsaksregisteret fra 1969 og framover viser at forgiftningsdødsfall med digitalis ble årlig registrert. I tiårsperioden 2003–12 var det omtrent 3 dødsfall per år med hjerteglykosider. Da digitoksin ble avregistrert i desember 2011 og 15000 pasienter byttet til digoksin kort tid etter opplevde vi i Norge en forgiftningsepidemi med digitalisforgiftninger. Digitalisforgiftninger fra renframstilte digitalisglykosider vil trolig forsvinne da digitalis etterhvert vil bli erstattet med andre og nyere hjertemedisiner.
