Norsk Farmasihistorisk Selskap
Denne artikkelen er republisert fra Cygnus nr 26, 2019.
Skrevet av Kari Sveen, Erik Andrew* og Paul Gordon***
*Kari Sveen (f.1944) er cand. pharm. ved UiO i 1967. Forskningsass. i Gal. farmasi på Farmasøytisk inst. i 1968. 1969-98 Klinisk FoU i Nyegaard & Co (senere Nycomed). 1998 – 2011 Medinnova AS (senere Inven2) forhandling om- og koordinering av kliniske studier på Rikshospitalet.
**Erik Andrew (f.1945) er cand. pharm. i 1969 og dr. philos. i 1985 fra UiO. Har vært klinisk forskningssjef (Vice President) i Nycomed Imaging, leder av Giftinformasjonen og prof. 2 i farmakologi og klinisk toksikologi ved Farmasøytisk inst., UiO. Innehaver av det Giftige kors.
***Paul Gordon (f.1950) er bachelor pharm. i 1972, cand. pharm. i 1984 og dr. philos. i 1986 fra UiO. Har vært forsker på kreftforskningsinst., Radiumhospitalet 1977 – 1993, klinisk prosjektdirektør/medisinsk direktør i Nycomed/GE Healthcare 1994 – 2017, og klinisk prosjektdirektør i Mentis Cura AS fra 2017.
Fra Nyegaard & Co (Nyco) til GE Healthcare
Den farmasøytiske industribedriften Nyegaard & Co (Nyco) ble i 1874 etablert av farmasøyten Morten Nyegaard. I nærmere 90 år var Nyco en tradisjonell norsk drogeforretning med farmasøytisk agentur og engros- virksomhet. I 1940 flyttet firmaet inn i nye lokaler i Sandakerveien, Oslo. På 1960-tallet hadde Nyco under 200 ansatte og omsetningen i 1966 var 26 mill. kr (1). I 1981 sørget Blix-familien, som nå eide Nyco, for at bedriften fusjonerte med Norgas, som senere ble videreutviklet til Actinor. Etter oppkjøp av energiselskapet Hafslund skiftet selskapet navn til Hafslund Nycomed i 1988. Hafslund Nycomed ble i 1990 delt i to firmaer Nycomed Pharma og Nycomed Imaging. Hafslund Nycomed-konsernet kjøpte kontrast- middelvirksomheten til Sterling Winthrop (Kodaks farmasøytiske divisjon) i 1994 og ble verdensledende på salg og distribusjon av kontrastmidler til medisinsk billeddiagnostikk. I 1996 solgte konsernet ut Hafslund, som fortsatte som et norsk kraftselskap. I 1997 fusjonerte Nycomed med det engelske Amersham, men i praksis var et av Norges største industriselskaper nå kjøpt opp av britene og flagget ut. Amersham solgte for øvrig Nycomed Pharma til et svensk investeringsselskap. I 2004 ble Amersham kjøpt opp av verdens største aksjeselskap General Electric og lagt under divisjonen Healthcare. Dermed ble den opprinnelige norske bedriften Nyco en del av GE Healthcare.
Klinisk forskning hadde en lang tradisjon i Nyco fra 1930-årene innen leverekstrakter, allergenekstrakter og ACTH-produkter. På slutten av 1950-tallet ble to nye produkter, røntgenkontrastmiddelet Isopaque® (metrizoat) og reagensmiddelet Thrombotest® til kontroll av antikoagulasjonsbehandling, lansert. Disse lovende preparatene bestemte Nyco seg for å teste klinisk i Vest- Europa (2). I norsk sammenheng hadde Nyco en solid vitenskapelig basis og viste tidlig vilje og evne til å dokumentere sine produkter. Fra å ha vært en norsk drogeforretning og legemiddelbedrift rettet Nyco i 1960-årene sin markedsføring også mot Norden og senere Europa og ble en internasjonal bedrift.
På 1960-tallet var kravene til klinisk ut- prøvning og vitenskapelig dokumentasjon meget beskjedne for å få markedsført nye legemidler. Statens legemiddelkontroll ble først formelt etablert i 1974 (3) og på 60-tall- et forelå det ingen krav til etisk eller faglig for- håndsgodkjenning av kliniske utprøvninger. Anført av professor i medisin, Erik Enger – som nettopp hadde skrevet sin bok om kontrollerte medikamentforsøk (4) – begynte norske leger og myndigheter å interessere seg for metoder og prinsipper for utprøvning av nye legemidler. I kjølvannet av thalidomidkatastrofen ble kravene til dyreforsøk og etter hvert også til kliniske forsøk betydelig skjerpet.
I 2017 var det 50 år siden den første avdeling for klinisk utprøvning ble opprettet i Nyco. Hensikten med denne artikkelen er å gi en historisk oversikt over denne kliniske avdel- ingen, som utviklet seg til å bli den største spesialenheten for klinisk legemiddelforsk- ning i Norge. En del dokumentasjon er bas- ert på en artikkel som ble laget i forbindelse med 40-årsjubileet i 2007 (5).
Direktør i Nyco, cand. pharm. Olav Bjørnson (1909 –1996) var drivkraften i opprettelsen av en egen avdeling for klinisk utprøvning og dokumentasjon. Med sin internasjonale kon- taktflate innså han tidlig at nye preparater måtte dokumenteres i klinisk bruk for registrering og markedsføring. Cand. pharm. Kamilla Dahlstrøm (1925 – 2017) fikk i 1967 ansvaret for å bygge opp egen Klinisk avdel- ing. Dahlstrøm hadde en solid og allsidig erfaring innen klinisk forskning og informa- sjon fra Vitenskapelig avdeling i Nyco fra 1958.
Ved starten besto avdelingen av Kamilla Dahlstrøm, en farmasøyt i halv stilling og en sekretær. Alt året etter ble nok en farmasøyt ansatt, og senere økte veksten jevnt. I tillegg til kliniske utprøvninger med Nycos egne legemidler gjennomførte avdel- ingen utprøvninger med lisensprodukter. Nyco hadde lisensavtaler med Schering Corporation i USA, Glaxo i England (til 1981), GeA i Danmark, Erco i Sverige, Medica i Finland og andre. De første årene ble det gjennomført en rekke kliniske utprøvninger av lisensprepareter (som Becotide®, Ventolin®, Trandate®, Zantac®, flere cefalosporiner og psoriasismiddelet Methoxsalen®).
De første 10 –15 årene foretok avdelingen kliniske prøvninger på flere produktområder innen farmakoterapi og diagnostikk. Avdelingen utførte de første årene en rekke kliniske studier med Isopaque® (metrizoat). En videreutvikling av Nycos forskningspro- dukter innen salicylater (Novid®, Globentyl®) fant sted. Allergenekstrakter til diagnose og behandling (Spectralgenserien) ble introdusert sammen med Pharmacia AB i Sverige (6). Før arbeidet med klinisk uttesting av laboratoriediagnostika ble overført til en egen Reagensavdeling på 70-tallet, arbeidet kliniske medarbeidere med Nycos egenutviklede reagenser (Thrombotest®, Normotest®, Chephotest®, Seronorm®).
Det var først etter at det ikke-ioniske kon- trastmiddelet Amipaque® (metrizamid) kom i klinisk prøvning at de internasjonale utprøvningene og samarbeidet med Schering AG, Tyskland og Sterling-Winthrop, USA, skjøt fart. Etter hvert ble det også et nært klinisk samarbeid med Daiichi i Japan. Anført av Kamilla Dahlstrøm etablerte avdelingen i disse årene et imponerende internasjonalt kontaktnett med ledende radiologiske miljø- er. Og mange radiologiske miljøer tok selv kontakt med avdelingen for å få være med på utprøvningene av de nye ikke-ioniske kon- trastmidlene.
Tidlig på 1970-tallet startet arbeidet med å klinisk dokumentere verdens første ikke- ioniske kontrastmiddel Amipaque®, først ved myelografi senere ved angiografi. Amipaque® var basert på en idé fra den svenske radiolog- en Torsten Almén og var banebrytende innen røntgenkontrastmidler. Men Amipaque® kunne bare leveres i frysetørret form og var meget dyrt å produsere. Alle ventet på iohexol (Omnipaque®), som forelå som vannløselig injeksjonsløsning og var langt billigere.
Utprøvningserfaringene med Amipaque® skapte grunnlaget for alle de globale kliniske utprøvningsprogrammene i regi av Klinisk FoU med Omnipaque® (iohexol) og en rekke andre kontrastmidler innen røntgen, MR og ultralyd på 80- og 90-tallet. Kjemisk, biologisk og klinisk dokumentasjon av et nytt legemiddel som Omnipaque® fram til inn- sendelse av en registreringssøknad var et tidkrevende og omfattende teamarbeid. Fra 90- tallet var også Oslo-avdelingen sterkt involvert i kliniske utprøvninger med radio- farmasøytiske diagnostika (nukleærmedisinske preparater). De viktigste legemidlene som Klinisk område i Oslo har utarbeidet klinisk dokumentasjon på er nevnt i Tabell 1. Åtte av produktene er patentert basert på egenforskning i Oslo. For de andre produkt- ene (kjøpte patenter, samarbeidsavtaler) koor- dinerte Klinisk FoU i praksis den globale kliniske utprøvningen.
For 3 nye produkter (CT partikler, sprodia- mid og Clariscan®*) har den kliniske utprøvningen blitt stanset da det ikke var liv laga for disse produktene. I Figur 1 er illustrert tidsforløpet for fase 1– 3 doku- mentasjonen som førte fram til første regis- trering/markedsføringstillatelse for noen sentrale kontrastmidler. En rekke møter før start, underveis og etter avslutning av ut- prøvningsprogrammene har i disse årene blitt holdt i Europa og USA.
Nyco hadde en egen registreringsavdeling, som etter hvert vokste i tråd med antall nye produkter og globalisering (7). Ansatte fra Klinisk FoU ble ofte trukket inn for å skrive sammen registreringsdokumentasjon, noen ganger også den prekliniske. Dette viser at avdelingens ansatte kunne produktene godt. Og etter hvert ble også medarbeiderne fra Klinisk satt på som prosjektledere for hele utviklingen av enkeltprodukter samtidig som de jobbet i Klinisk.
Representanter for datterselskapene ble etter- hvert trukket mer aktivt inn i de kliniske utprøvningene. Disse, som gjerne var leger, farmasøyter e.l., rapporterte til Klinisk sjef i Oslo i perioden 85– 90 når det gjaldt arbeidet med studier. Globaliseringen av utprøvnings- programmene og alle de europeiske medarbeiderne førte til at arbeidsspråket vanligvis var engelsk. Og strategiene for utprøvnings- programmene for hele verden ble utformet i Oslo. Stor aktivitet og mange europeiske medarbeidere førte også til at Klinisk FoU hadde behov for hyppige interne møter. I til- legg var det 2 møter i året med Sterling Winthrop, USA og Daiichi, Japan og i perioder også med Schering, Tyskland.
På Storo i Oslo ble Klinisk FoU delt i 3 grupper, en for terapeutika som Karin Frislid ledet, en for røntgen som Erik Andrew ledet, og en for intern koordinering av prøvninger og tjenester. Denne enheten fikk Kari Sveen lede og besto av en rekke datafolk, teknikere og statistikere. Vår første SOP (Standard Operasjons Prosedyre) som var enkel og brukervennlig, skriver seg fra 1987.
Kamilla Dahlstrøm ble forskningssjef i Nycomed Imaging i 1985, og Klinisk avdeling ble «område Klinisk FoU». Sommeren 1987 gikk Dahlstrøm over i en ny stilling i konsernet, og Erik Andrew overtok som forskningssjef for Klinisk FoU. Da besto Klinisk FoU av ca. 15 personer. Med flere verdensprodukter fra «pipeline» vokste Klinisk FoU kraftig på slutten av 1980-tallet og først på 90-tallet.
Det høyeste tallet på antall medarbeidere som var en del av Klinisk FoU i Oslo, var 107 i 1994 (Figur 2). Ca. 25 av disse medarbeid- erne befant seg dette året i 13 forskjellige land i Europa. Antall medarbeidere som fag- lig og personalmessig rapporterte til Klinisk FoU i Oslo varierte over tid pga. ulik pro- dukttilgang og prosjektorganisering og at kliniske medarbeidere i datterselskapene rap- porterte lokalt i perioder. I 1988 opprettet Klinisk FoU en egen avdeling – Klinisk far- makologisk laboratorium (Fase-1 enhet) – ved Det Norske Radiumhospital i Oslo. I 1993 ble det etablert en egen klinisk utprøvningsenhet med 10 medarbeidere i tilknytning til firmaets datterselskap i München, Tyskland.
Gjennom sin 50-årige historie har Klinisk hatt 7 forskjellige ledere i Oslo (Tabell 2). Før årtusenskiftet var Kamilla Dahlstrøm, Erik Andrew og Kari Sveen viktige lederskikkelser, mens Paul Gordon var den sentrale leder de siste 15 år.
Arbeidsområdene i Klinisk FoU i disse 50 årene reflekterer de forskjellige strategier og organisasjonsmodeller som firmaet har gjennomgått. Men kompetansen på klinisk utprøvning, klinisk dokumentasjon og publisering har alle disse årene ligget i bunnen. Fra å være en generell og bred Klinisk/Medisinsk avdeling på mange legemiddelområder fram til ca.1980 utviklet avdelingen seg til å bli en høyspesialisert internasjonal enhet for klinisk legemiddelforskning innen imaging (kontrastmidler innen røntgen, MR og ultralyd og radiofarmasøytiske midler). Fra 1990 ble bedriften formelt delt i Nycomed Imaging og Nycomed Pharma og Klinisk FoU, som nå enheten het, var en del av Imaging. Nycomed Pharma hadde fått sin egen klinisk enhet i 1985. I tråd med utviklingen av firmaet og størrelsen på den kliniske enheten har avdelingen flyttet mye rundt i forskjellige bygninger på Storo i Oslo (Tabell 3).
Endrede krav til faglige standarder og klinisk dokumentasjon har medført at den kliniske enheten stadig har gjennomgått struktur- og organisasjonsendringer. De kliniske medarbeiderne på 60- og 70-tallet var involvert i alle ledd i den kliniske dokumentasjons- prosessen fra bakgrunnsdokumentasjon for kliniske prøvninger, planlegging av utprøvningsprogrammer og enkeltutprøvninger, monitorering, databehandling, statistikk, kvalitetssikring, rapport- og publikasjonsskrivning. Etter hvert ble de fleste arbeidsoppgavene spesialiserte og påvirket organisasjons- strukturen. Fra 1980-tallet ble behovet for spesialkompetanse på de enkelte leddene i prosessen mer uttalt og førte til at langt flere yrkesgrupper ble ansatt (databehandlere, statistikere, monitorer, kvalitetsmedarbeidere, etc.).
De første 15– 20 årene var samarbeidet mellom Klinisk FoU og sykehus/klinikere intimt og preget av felles interesse for faglig utvikling og forskning. Det var lite penger involvert i prosessen. Sett med dagens krav til habilitet, etikk og regulering synes kanskje forholdene naive, men systemene var effektive og begge parter var tilfredse. De siste 35 år har kostnadsutviklingen og reguleringen av kliniske prøvninger i takt med samfunnsutviklingen forøvrig endret betydelig på hele utprøvningsprosessen. Dette ble også reflektert i struktur og organisasjon av Klinisk FoU fra slutten av forrige årtusen. En annen stor forskjell fra de første 20 årene er større krav til framdrift av kliniske prøvninger og sterkere markedsorientering.
Det spesielle med Klinisk FoU fram mot årtusenskiftet var ikke bare at den ble den største kliniske utprøvningsorganisasjonen som har eksistert i Norge. Viktigere faglig var at den i en lang periode var ansvarlig for globale strategier og gjennomførte utprøvningsprogrammer i mange verdensdeler for minst 12 nye originalpreparater, hvorav 8 kom fra egne patenter i Oslo (Tabell 1). Forskningen og den kliniske utprøvningen med disse legemidlene, og særlig for kontrast- midlene, førte til over 60 doktorgrader i Norden (Tabell 4). Dette bidro til et unikt klinisk forskningsmiljø i Norge og også internasjonalt innen kontrastmidler og radiologi.
I 1998 ble hovedbasen for den kliniske forskningsaktiviteten flyttet fra Oslo til England (Amersham) og den kliniske enheten i Oslo ble underordnet morselskapet. Det betydde i praksis at kliniske strategier og de globale kliniske utprøvningsprogrammer ble bestemt i England.
Firmaets daværende ledelse ønsket å endre på ting. Antall medarbeidere i den kliniske organisasjonen i München ble trappet opp. Fra år 2000 ble en rekke stillinger i Klinisk FoU i Oslo overført til den kliniske enheten i USA (Princeton) og nedtrappingen av Oslo-enheten var i full gang. Avstanden og dermed mangelen på påvirkningen på kliniske strategier ble ikke mindre da ledelsen het General Electric Healthcare i 2004. Nye eiere bestemte at den FoU enheten på lege- midler, som i sin tid var Norges største, skulle avvikles. I 2007 ble den kliniske enheten i Oslo redusert til 4 personer, så til en (Paul Gordon) og endte på null i slutten av 2016. Og nå er også bygningene som Klinisk FoU har holdt til i blitt historie.
Det ble enden på 50 år med Nyco’s kliniske enhet i Norge. Men den har satt mange og viktige spor etter seg, som vi skal oppsummere i neste kapittel. Først og fremst innen klinisk forskning på firmaets produkter, men også ved en sterk oppbygging av kompetanse innen feltet. Og selv de siste årene, med minimal bemanning, ble et ultralydkontrastmiddel (Sonazoid®) ført frem til registrering i nye land, og nye indikasjoner for Visipaque® ble godkjent.
Det kan være vanskelig å skille bidraget fra Klinisk FoU fra bidraget fra konsernet eller morselskapet ellers. Som den eneste tunge industriaktøren innenfor original lege- middelforskning og klinisk dokumentasjon i Norge i forrige årtusen var kontakten med norsk medisin, farmasi og forskning god. Det gjaldt spesielt de siste 35 årene før årtusen- skiftet. Etter at firmaet ble spesialisert innen medisinsk imaging fra 80-årene har den brede kontaktflaten i Norge avtatt. Og etter hvert skjedde dette også innen radiologi og nukleærmedisin, da Norge ble et mindre viktig land for et internasjonalt selskap med hovedsete i England og senere USA.
Spesielt på 70-, 80- og delvis 90-tallet førte den intense forskningen og kliniske utprøvningen til en rekke doktorgrader (Tabell 4). 20 av disse er norske og bidro til et løft for norsk radiologi. Flere av disse radio- logene har innehatt professorater og lederstillinger på norske universitet og sykehus. Nycomed bidro til et faglig løft for norsk radiologi og større anseelse i utlandet. Mange forskere, særlig innen biologi og kjemi, både internt ansatte i bedriften og eksterne, har publisert viktige arbeider i mange av de vitenskapelige supplementer til anerkjente tids- skrifter som er blitt utgitt (Tabell 5). Dette samarbeidet har vært viktig for både universitetene og Nycomed.
Da de første forskriftene om klinisk utprøvning kom i Norge i 1982 (8) var med- arbeidere fra Klinisk FoU involvert i utarbeidelsen. Medarbeidere fra Klinisk FoU har ledet Norsk Farmasøytisk Selskap i flere perioder og var sterkt delaktig i etableringen av Forum for Kliniske Legemiddelutprøvninger (FKLUT) i 1997. De har også deltatt i arbeidet med å lage anbefalinger for gode kliniske prøvninger og ryddige forhold innen legemiddelindustriens organisasjoner.
Medarbeidere fra Klinisk FoU tok initiativ til og en var også ansvarlig kursleder for kurs i klinisk medikamentprøvning i 1980, 82 og 85 for medisinere og farmasøyter i regi av Komiteen for farmasøytisk etterutdannelse (KFFE) og legers videre- og etterutdanning (LVE). Senere er det blitt flere etterutdanningskurs for farmasøyter. Som professor 2 på Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo i klinisk legemiddelvurdering startet Erik Andrew i 1992 det første spesialkurset (for mastergradstudenter) i klinisk legemiddelutprøvning og dokumentasjon på et norsk universitet.
Den internasjonale kompetansen innen klinisk utprøvning som ble bygget opp av Klinisk FoU har kommet andre forskningsmiljøer til gode. I tråd med nedtrappingen i Klinisk FoU i Oslo fra sist på 1990-tallet har en rekke av medarbeiderne gått over til andre norske firmaer (f.eks. Photocure, Clavis, Algeta, Medinnova mfl.) og bidratt til betydelig utvikling i disse. Mange av de frammøtte ved markeringen av 40 års jubileet til Klinisk FoU i 2007 var ansatt i andre farmasøytiske bedrifter.
Denne artikkelen oppsummerer historien om den første spesialavdelingen for kliniske utprøvninger i farmasøytisk industri i Norge, om dens utvikling og hva det ble jobbet med. Kamilla Dahlstrøm ledet avdelingen fra opp- rettelsen i 1967 og i 20 år, så overtok Erik Andrew i 10 år.
Til å begynne med ble det utført kliniske studier med mange forskjellige produkter, men etterat Nycomed Pharma ble skilt ut, ble det bare prøvninger med kontrastmidler innen røntgen, MR og ultralyd og senere radiofarmaka. Nycomed Imaging ble med sine egenutviklede nonioniske kontrastmidler som iohexol (Omnipaque®), verdensled- ende innen kontrastmiddelfeltet. Klinisk FoU i Oslo ble utgangspunktet for store utprøvningsprogrammer i Europa. Et utstrakt samarbeid om klinisk dokumentasjon med Sterling-Winthrop i USA, Daiichi i Japan og Schering i Tyskland fant sted. I mange år pekte alle piler oppover og stadig flere med- arbeidere ble ansatt og opplært. I 1994 hadde Klinisk FoU 107 ansatte med hovedbase i Oslo, og med medarbeidere i 13 europeiske land. De globale utprøvningsprogrammene omfattet 12 ulike produkter, hvorav 8 kom fra egen forskning i Oslo. I Norden ble det registrert 60 doktorgrader hvor firmaets pro- dukter var tungt involvert.
Senere, ved sammenslåing med utenlandske firmaer (Amersham, GE), ble ansvaret for klinisk utprøvning gradvis flyttet ut av land- et, og etter 50 år var det slutt i Norge med Paul Gordon som den siste ansatte på klinisk forskning i GE Healthcare Norge. Men kompetansen som var bygget opp, i form av erfarne medarbeidere, har over mange år bidradd til en god start for mange andre nye selskaper i Norge.